BIOEQUIVALENCIA Y BIODISPONIBILIDAD

BIOEQUIVALENCIA , BIODISPONIBILIDAD

La biodisponibilidad de un fármaco da idea de su velocidad de absorción y de la cantidad del mismo que llega a la biofase de los receptores tisulares, en los que debe ejercer su acción. Si el valor de su biodisponibilidad oral se acerca a la unidad, el fármaco se absorbe bien y sufre escaso metabolismo (poco efecto de primer paso de la barrera hepática). Por el contrario, si su biodisponibilidad es sólo una fracción pequeña de 1, indica que el fármaco se absorbe peor, o que sufre un metabolismo hepático acusado. Un ensayo clínico cuyo objetivo sea la comparación de la biodisponibilidad de dos formulaciones farmacéuticas de un mismo principio activo, se denomina estudio de bioequivalencia. Si se concluye que las dos formulaciones son bioequivalentes, asumimos que producirán el mismo efecto terapéutico, aunque, si no se han comparado farmacodinámicamente, no podemos decir con propiedad que sean terapéuticamente equivalentes. Por otra parte, dos medicamentos se consideran «equivalentes farmacéuticos» si contienen cantidades idénticas del mismo principio activo, y «alternativas farmacéuticas» si cada uno de los medicamentos posee en su composición un principio activo idéntico al del otro, aunque no contenga la misma cantidad y formulación (por ejemplo, una sal o un éster). La equivalencia farmacéutica no implica necesariamente bioequivalencia, ya que las diferencias en excipientes o en el proceso de fabricación pueden dar lugar a diferencias en la disolución o en la biodisponibilidad de dos formulaciones orales. Se considera que dos productos medicinales son bioequivalentes si son equivalentes o alternativas farmacéuticas y si, después de administrar las mismas dosis molares, sus biodisponibilidades (en velocidad y en extensión) son similares de forma que sus efectos en cuanto a eficacia y seguridad sean esencialmente los mismos. Estudios de bioquivalencia de dos medicamentosEl término bioequivalencia se refiere a la velocidad y proporción en que el mismo principio activo de dos medicamentos «iguales» alcanza la circulación sistémica. Por ello, la bioequivalencia se cuantifica mediante la determinación de los niveles plasmáticos del fármaco contenido en los dos medicamentos (biodisponibilidad). El estudio suele ser cruzado y consiste en la administración de una sola dosis de cada formulación a un grupo de voluntarios sanos; a veces, dependiendo de las propiedades farmacocinéticas del principio activo, se requieren múltiples dosis o estudios en el equilibrio estacionario. En la actualidad se acepta que un correcto estudio de bioequivalencia debe incluir entre 12 y 30 voluntarios sanos. Sin embargo, el número preciso de voluntarios necesarios en cada estudio dependerá de la variabilidad intra e interindividual que cabe esperar de cada fármaco, y de la precisión estadística exigida por las indicaciones clínicas del fármaco. Si existiera un riesgo inaceptable para los voluntarios sanos, como ocurre con los fármacos antineoplásicos, el estudio de bioequivalencia debe hacerse en pacientes. El número de sujetos se calcula ateniéndonos al coeficiente de variación de los parámetros que vayamos a medir. Generalmente se seleccionan hasta 30 individuos entre 18 y 55 años de edad, de peso normal, a los que se administra el medicamento genérico o la marca de referencia, en ayunas, separados por un periodo de lavado de más de 3 vidas medias. A continuación se toman muestras seriadas de sangre para construir una curva tiempo-concentración plasmática del principo activo. El objetivo es conocer hasta qué punto se solapan las curvas del genérico y del medicamento de referencia con el que se compara. Los parámetros más importantes a considerar son el área bajo la curva (ABC), que indica el grado de absorción, la concentración máxima (Cmax), que depende de la velocidad y del grado de absorción, y el tiempo requerido para alcanzar Cmax (Tmax) que depende de la rapidez de la absorción (figuras 1 y 2). Se acepta en general que los parámetros de biodisponibilidad del genérico no deben diferir del producto de marca en más de un 20%. La figura 2 representa una óptima bioequivalencia de dos formulaciones de un antihistamínico H2, obtenido de un estudio realizado en nuestra Unidad de Ensayos Clínicos. En esta figura aparecen los rangos de variación de los parámetros farmacocinéticos aceptados internacionalmente. Para fármacos con un margen terapéutico reducido puede ser necesario considerar unos límites más estrechos. FIGURA 1: Curva concentración plasmática-tiempo, utilizada para medir la biodisponibilidad de un fármaco. En la ordenada se representan los niveles plasmáticos del fármaco, a los distintos tiempos que, tras su administración oral en una sola dosis, se indican en la abscisa. FIGURA 2: Estudio cruzado realizado en nuestra unidad de Ensayos Clínicos en 16 voluntarios sanos, en el que se demuestra la buena equivalencia de dos formulaciones farmacéuticas orales de un antihistamínico H2. La ordenada indica las concentraciones plasmáticas del anti-H2, obtenidas a los tiempos después de la administración oral de una sola dosis, que se indican en la abscisa. Qué fármacos requieren estudios de bioequivalenciaLa variabilidad de hasta un 20% entre genéricos y marca de referencia carece de relevancia clínico-terapéutica para medicamentos cuyos principios activos poseen una amplia ventana terapéutica, por ejemplo, muchos antibióticos, antiácidos, algunos antihistamínicos H1, vitaminas y algunos analgésicos. Las dosis de estos fármacos suelen ser elevadas, por lo que las posibles diferencias de absorción enteral no es esperable que ocasionen cambios relevantes en su eficacia terapéutica o tóxica. Sin embargo, en el caso de otros fármacos que poseen un margen terapéutico reducido, o que sufren un metabolismo presistémico importante, o que necesitan un ajuste de dosis frecuente, la demostración rigurosa de que existe bioequivalencia entre el preparado de referencia y el genérico reviste la máxima importancia clínica. Tal ocurre con algunos fármacos de las áreas cardiovascular, de los sistemas nervioso y endocrino, y también con algunos bronco-dilatadores, diuréticos y anticoagulantes orales (tabla 1). Cuando existen dificultades para medir las concentraciones en sagre u orina de un fármaco, o cuando la concentración sérica no es un buen indicador de eficacia, como ocurre con las formulaciones tópicas, se requieren estudios farmacodinámicos en voluntarios sanos o en pacientes, a fin de establecer la bioequivalencia de dos formulaciones farmacéuticas. Los fármacos que se administran ya disueltos, o los que se administran por vía parenteral (excepto las formas intramusculares «depot») no requieren, en general, estudios de bioequivalencia. Tabla 1Fármacos que requieren un estudio de bioequivalencia exhaustivo: Anticoagulantes oralesWarfarina AnticonvuIsivantesCarbamacepinaFenitoinaPrimidona BroncodilatadoresAminofilínaTeofilina DiuréticosClortalidonaFurosemida Fármacos cardiovascularesDi-y mononitrato de isosorbidaDigoxinaDlltiazemNifedipinoPropranololVerapamilo InmunorosupresoresCiclosporina Minidosis de contraceptivosEtinilestradiol (35 µg)/etinodiol (1 mg)Etinilestradiol (35 µg)/noretisterona (1 mg)Etinilestradiol (30 µg)/noretisterona (1,5 mg) PsicofármacosAmitriptilinaClomipraminaClorpromazinaLitioNortriptilinaTioridazina Formulaciones de liberación controladaTodos los fármacos de liberación controlada requieren estudios de bioequivalencia mucho más completos y complejos. Considerando que el uso de estas formulaciones es cada vez más frecuente, dada su cómoda administración en una sola dosis/día, estos fármacos requieren, en general, estudios de múltiples dosis al fin de alcanzar el estado de equilibrio. AINEsEn el grupo de los antiinflamatorios no esteroideos se habían producido algunos casos de falta de bioequivalencia, lo que demostró lo importante de un correcto y apropiado ensayo de bioequivalencia que por sí solo sea capaz de asegurar una equivalencia terapéutica. En este caso estos genéricos fueron sometidos a estudios de bioequivalencia-biodisponibilidad hasta llegar la deseada respuesta de eficacia terapéutica exigidos por la U.S.P. (United States Pharmacopea). En general, hoy no se exigen estudios de bioequivalencia para los AINEs que se expenden sin receta, como productos de mostrador. Fármacos cardiovascularesDesde los años 70 se conocen las diferencias de biodisponibilidad de diferentes preparados de digoxina, cuya sustitución ha dado lugar a descompensaciones cardíacas y a la aparición de arritmias severas. Las circunstancias que permiten tildar a la digoxina de fármaco crítico, en cuestiones de intercambio, son la delicada naturaleza del ajuste de dosis para compensar el corazón insuficiente, su baja hidrosolubilidad, la disolución lenta de sus comprimidos, su reducido índice terapéutico y la baja relación ingrediente activo/excipiente de su formulación en comprimidos. También los diuréticos de asa poseen un margen terapéutico estrecho; para evitar la deplección de volumen y electrolitos, sus dosis deben ajustarse cuidadosamente. Los problemas que han surgido con diferentes preparados de furosemida se conocen bien, y podrían extrapolarse a otros diuréticos de asa, tipo bumetanida El pronunciado efecto de primer paso hepático del propranolol (un betabloqueante) y de los antiarrítmicos quinidina y procainamida plantea problemas a la hora de intercambiar un preparado por otro. En el caso de estudios de bioequivalencia de propranolol deben medirse no sólo los niveles plasmáticos del propranolol intacto, sino también los de sus metabolitos activos. AnticonvulsivantesLa fenitoina posee un reducido margen de seguridad, ya que sus concentraciones séricas eficaces pueden variar tan sólo entre 8 y 20 mg/L. Concentraciones superiores se han asociado a un síndrome cerebeloso agudo, delirio y coma. Por ello, la sustitución de preparados de fenitoína puede constituir un riesgo serio, según ilustra el ejemplo siguiente. En 1968-1969 se detectó un aumento inexplicable de la incidencia de intoxicaciones por fenitoina en pacientes epilépticos. La razón fue un cambio en el excipiente de las cápsulas de fenitoina sódica, utilizando lactosa en lugar de sulfato cálcico, lo que le convirtió en un preparado de mayor biodisponibilidad. El problema se complica aún más por el hecho de que no puede establecerse de antemano una norma fija en cuanto a la mayor o menor biodisponibilidad de una forma farmacéutica concreta respecto a otra. Tal es el caso del diazepam, cuya administración en forma de tabletas ofrece mayor biodisponibilidad que en solución, contrariamente a lo que ocurre con la mayoría de los preparados. Por esto desde entonces, todos los estudios de bioquivalencia son mucho más exhaustivos y con mayor número de pacientes. Anticoagulantes oralesPara abundar en los ejemplos, no debemos perder de vista el de los anticoagulantes orales, que poseen un estrechísimo margen terapéutico. Cualquier pequeña elevación de sus niveles plasmáticos incrementa el riesgo de hemorragia. En un estudio, se comunicaron 15 casos de hemorragia grave en otros tantos pacientes que recibieron warfarina genérica tras estar bien controlados con su warfarina de marca. Hay otro aspecto importante en este ejemplo. Los anticoagulantes orales interaccionan con otras múltiples medicaciones. Aunque se sea estricto y se evite el intercambio de preparados de anticoagulantes, la sustitución de productos con los que interaccionan puede exacerbar las consecuencias de su interacción. Otros ejemplosSe han observado diferencias notables de biodisponibilidad en preparaciones farmacéuticas químicamente iguales, pero de distintos fabricantes, e incluso en lotes diferentes del mismo fabricante. Estas diferencias pueden revestir relevancia clínica. En 1971, se detectó en un hospital australiano un empeoramiento en la evolución de pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con levodopa; resultó que se había sustituido su administración en cápsulas, por tabletas de «idéntica» composición. Al analizar la dosis efectiva de dicha presentación se encontró que era necesario administrar 4 g en tabletas, en lugar de los 3 de las cápsulas, para obtener una eficacia similar. El caso de los contraceptivos orales es ilustrativo. La prevención de un embarazo no deseado, de las hemorragias menstruales intermitentes y de otros efectos adversos pasa por una cuidadosa programación de un régimen terapéutico de 28 días de duración. Un 20% de variabilidad entre un genérico y un producto de marca puede significar el incremento de una dosis de estrógeno de 35 mcg a 42 mcg, o su disminución a 28 mcg, cifra esta última que puede no ser suficiente para controlar la ovulación. La complejidad de la sustitución de un contraceptivo por otro se hace más patente si se considera la asociación de un estrógeno con un progestágeno. Complejidad de la sustitución: el caso reciente de la levotiroxinaLa levotiroxina sintética se ha prescrito durante la última década como el preparado de elección para la terapia hormonal sustitutiva en el paciente hipotiroideo. A pesar de ello, la FDA (agencia estadounidense para la regulación de los medicamentos) no reconoce como bioequivalentes ni intercambiables los distintos preparados existentes en el mercado. Esta actitud está fundamentada en algunas publicaciones, y en algunos estudios en los que la interpretación de los datos farmacocinéticos obtenidos puede conducir a conclusiones erróneas sobre la existencia, o no, de bioequivalencia entre dos preparados de levotiroxina. La bioequivalencia de un preparado genérico de levotiroxina con otro de marca, se cuestionó hace 5 años sobre la base de un estudio cruzado, simple ciego, aleatorio, realizado en voluntarios sanos a los que se administró una dosis única de 600 µg de levotiroxina (genérica o marca). Los autores concluyen que las dos preparaciones carecen de bioequivalencia, porque difirieron tanto la velocidad como la cantidad de levotiroxina absorbida. Sin embargo, la medida de una ABC entre las O y 48 horas, tras dosis única de levotiroxina, hecha en el citado estudio, no es suficiente, ya que la levotiroxina posee una vida media de aproximadamente 7 días en voluntarios sanos. Por tanto, aunque la velocidad de absorción sea distinta, la conclusión de que no hay bioequievalencia, basada en una ABC entre 0-48 horas, es errónea. Con la idea de esclarecer este problema, se acaban de publicar los resultados de un concienzudo estudio, en el que se compara la bioequivalencia de cuatro formulaciones de levotiroxina, dos marcas y dos genéricos. Se trata de un estudio simple ciego, aleatorio y cruzado, realizado en 22 mujeres hipotiroideas (y no en voluntarios sanos, como en estudios previos), en estado eutiroideo clínica y bioquímicamente, y que estaban tratándose con 0,1 ó 0,15 mg de le levotiroxina sódica. Cada paciente recibió cada una de las cuatro formulaciones de levotiroxina, durante periodos de 6 semanas, a dosis iguales a las que recibían previamente a su incorporación al estudio. Los autores midieron el área bajo la curva, el tiempo al pico de concentración sérica y los niveles séricos de tiroxina, truodotironina y tiroxina libre, para las cuatro formulaciones administradas. Tras este exhaustivo análisis, los autores concluyen que aunque las cuatro formulaciones difieren en varios parámetros farmacocinéticos son, sin embargo, bioequivalentes e intercambiables, según los criterios establecidos por la FDA. Este estudio, sinembargo, no ha terminado con la polémica sobre la intercambiabilidad de distintas formulaciones de levotiroxina, y refuerza la idea de que los genéricos y la sustitución de fármacos constituyen serios problemas sanitarios que sólo encontrarán soluciones en rigurosos estudios de bioequivalencia realizados por expertos con probada experiencia. ConclusionesA la vista de estas consideraciones cabe preguntarse si existe campo para los genéricos. La respuesta es afirmativa cuando los genéricos están respaldados por estudios de bioequivalencia irreprochables, que aseguren su calidad, realizados por expertos con probada experiencia y rigor científico, y siempre que el 20% de la variabilidad permitida entre dos productos, no afecte negativamente el control de la enfermedad. Tal es caso de algunos antibióticos orales, antiácidos, antihistamínicos, vitaminas, sedantes-hipnóticos, algunos analgésicos y algunos antiinflamatorios no esteroideos. Con otros fármacos genéricos la evaluación debe plantearse de forma mucho más estricta, reduciendo los intervalos de confianza para aceptar la existencia de bioequivalencia entre dos formulaciones, según qué indicación clínica. Un caso concreto es el de aquellos fármacos que, administrados en dosis única o dosis múltiples, posean una cinética diferente; para probar la existencia de bioequivalencia de dos formulaciones será necesario realizar estudios en equilibrio estacionario, en ayuno y con dieta, o incluso estudios poblacionales. Cuando se sospeche de un posible fracaso terapéutico, a pesar de que el estudio de bioequivalencia indique lo contrario, serán necesarios otros estudios de eficacia terapéutica, en pacientes que sufran la enfermedad para la que está indicada la formulación del fármaco en cuestión. Una última consideración. ¿Quién decide una sustitución de un producto por otro, el farmacéutico o el médico? Ahora que se habla de una ley que permitirá el intercambio de preparados farmacéuticos, el médico debe ser consciente de que el responsable de lo que ocurra con su paciente es él. Por tanto, deberá conocer con exactitud las consecuencia de diferencias en bioequivalencia, e identificar a pacientes y fármacos de riesgo. Y deberá también adoptar una actitud más activa en la prescripción. Sustitución por el farmacéuticoArtículo 90"Ley española del Medicamentado» 25/1990" 1. Cuando por causa legítima en la Oficina de Farmacia no se disponga de la especialidad farmacéutica de marca o denominación convencional prescrita, el farmacéutico podrá, con conocimiento y conformidad del interesado, sustituirla por otra con denominación genérica u otra especialidad farmacéutica de marca que tenga igual composición, forma farmacéutica, vía de administración y dosificación. Si el médico prescriptor identifica en la receta una especialidad farmacéutica genérica, sólo podrá sustituirse por otra especialidad farmacéutica genérica. 2. En estos casos, el farmacéutico anotará al dorso de la receta, la especialidad que dispense, la fecha, su firma y su rúbrica